科学家发现老药有抗衰老的潜力

雷帕霉素得名于复活节岛的土著术语拉帕纽伊。20世纪60年代，科学家前往该岛寻找新的抗菌素。他们发现岛上的土壤中含有“一种具有显著抗真菌、免疫抑制和抗肿瘤特性的化合物”的细菌。

多年来，科学家们一直认为雷帕霉素发挥其大部分作用是通过阻断雷帕霉素(mTOR)的机制靶点。然而，他们也怀疑这种药物可能不仅仅通过这种细胞信号通路起作用。

现在，通过发现雷帕霉素的第二个细胞靶点，最近的一项研究为雷帕霉素作为神经保护和抗衰老药物的潜力提供了有价值的见解。

第二个目标是一种叫做瞬时受体电位黏液磷脂1 (TRPML1)的蛋白质。以TRPML1为靶点似乎可以刺激细胞的循环过程，阻止细胞被废物和有缺陷的蛋白质堵塞。

细胞中缺陷蛋白的积累是衰老的一个特征。它也是阿尔茨海默氏症、帕金森症和其他神经退行性疾病的一个特征。

这项研究是由位于安娜堡的密歇根大学和中国浙江工业大学的研究人员共同完成的。他们在最近的一份报告中报告了他们的发现 公共科学图书馆生物学纸。

这项研究的主要负责人是徐浩星，他负责管理密歇根大学分子、细胞和发育生物学部门的一个实验室。

“雷帕霉素新靶点的发现为开发下一代雷帕霉素提供了一个视角，这将对神经退行性疾病产生更具体的影响，”在徐的实验室工作的联合首席研究员陈玮(音译)说。

雷帕霉素和自噬

自从雷帕霉素被发现以来，它作为免疫抑制剂的多种用途已经从预防器官移植的免疫排斥扩展到冠状动脉支架的涂层。

美国食品和药物管理局(FDA)也批准了几种雷帕霉素衍生物，简称“雷帕霉素”，用于临床试验，以评估它们在靶向癌细胞和治疗神经退行性疾病方面的有效性。此外，对哺乳动物、苍蝇和其他生物体的研究表明雷帕霉素可以延长寿命。

当雷帕霉素阻断mTOR时，它会阻止细胞生长。这就是为什么药物开发人员对其作为抗癌剂的潜力感兴趣，因为细胞的不受控制的生长是癌症的一个主要特征。

然而，阻断mTOR也会启动自噬。自噬是另一种细胞过程，它清除和回收受损的细胞成分和蛋白质，这些成分和蛋白质形状错误，不能正常工作。

自噬依赖于被称为溶酶体的细胞回收隔间，将废物分解成细胞可以再次使用的分子构建块。

“溶酶体的主要功能是维持细胞的健康状态，因为它能降解细胞内的有害物质，”该研究的联合首席作者张晓丽(音译)解释说，她也在徐的实验室工作。

“在压力条件下，”她补充道，“自噬会导致……细胞的存活是通过降解功能失调的成分，并提供细胞的组成部分，如氨基酸和脂质。”

TRPML1和溶酶体

TRPML1是一种位于溶酶体表面的蛋白，起通道的作用 钙 离子。它传递控制溶酶体功能的信号。

研究小组使用“溶酶体膜片钳”来研究TRPML1的作用。这种高度复杂的技术使研究人员能够观察到该通道的运作。研究小组在他们的研究中使用了哺乳动物和人类细胞的培养物。

使用膜片钳，研究小组可以证明雷帕霉素能够独立于mTOR打开细胞溶酶体中的TRPML1通道。mTOR是活跃的还是不活跃的并不重要;效果是一样的。

研究人员还发现，雷帕霉素不能触发缺乏TRPML1的细胞的自噬。这表明雷帕霉素需要TRPML1来增强自噬。

作者的结论是，“将TRPML1识别为一个独立于mTOR的附加[雷帕霉素]靶点，可能会对[雷帕霉素]对细胞清除的影响有更好的机制理解。”

“我们认为溶酶体TRPML1可能对雷帕霉素的神经保护和抗衰老作用有重要作用，”陈说。

”没有这个通道，就会出现神经退化。如果你刺激这个通道，它是抗神经退化的。”